谷氨酸-脲-赖氨酸（EuK）衍生的靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）放射性示踪剂在肾脏中的高摄取仍然是前列腺癌临床诊断和治疗中的一个重大挑战。研究表明，EuK分子中的谷氨酸基团易与PSMA的S1’口袋形成强氢键作用，这可能是导致其肾脏高摄取的重要因素。针对这一问题，张俊波教授团队通过计算机辅助药物设计方法进行了将谷氨酸替换为氨基己二酸的可行性分析，采用氨基己二酸-脲-赖氨酸（AuK）作为PSMA靶向基团，通过不同连接体（L-脯氨酸、D-脯氨酸、萘基丙氨酸-L-脯氨酸、萘基丙氨酸-D-脯氨酸）进行优化，利用肼基尼古酰胺（HYNIC）作为螯合剂合成了系列配体，将其与不同的共配体组合进行99mTc标记，开发出了靶向性好、肾脏摄取低、高图像对比度的新型靶向PSMA的分子探针。

新型99mTc标记的PSMA探针设计策略

优选探针[99mTc]Tc-AuK-NapLPRO-HYNIC-EDDA能以纳摩尔亲和力 (Kd = 14.73 nM) 稳定地结合在PSMA蛋白的活性腔内，有效的降低了在荷瘤小鼠中的肾脏摄取（1.19 ± 0.19 %ID/g，4 h），并实现了良好的肿瘤滞留，同时从非靶器官快速清除，从而获得了满意的肿瘤与背景比值。注射后 2 到 4 小时内均可获得高对比度的SPECT/CT图像，表明[99mTc]Tc-AuK-NapLPRO-HYNIC-EDTA在前列腺癌的标准成像和延时成像方面均具有较大潜力。同时，密度泛函计算和分子动力学模拟为理解示踪剂的配位结构和配体-蛋白相互作用提供了理论基础。

期刊封面图

研究工作以“Design, Synthesis and Evaluation of 99mTc Labelled Aminoadipic Acid-urea-Lysine (AuK) as a Novel SPECT Tracer Targeting PSMA”为题发表于药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry，并被评选为当期封面文章。化学学院博士生李作杰（已毕业，现北京师范大学在站博士后）为论文第一作者，张俊波教授和物理与天文学院江建勇副教授为论文通讯作者，北京师范大学为第一单位。以上工作获得国家自然科学基金（22476011、22276015）、北京市自然科学基金（2232010）和北京科技新星计划（20230484470）等项目的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c03275